Prof. Dr. Farkas Eszter az agyi stroke-ot kísérő kóros jelenségekről és a NAP 3.0 kutatás reményeiről

– Az ön kutatócsoportja a stroke-ot elszenvedő betegek agyi vérellátását károsító jelenségek vizsgálatára nyert el pályázatot a NAP 3.0 programban. Milyen károsodások járnak a stroke-kal? Nem maga az agyi ér elzáródása az egyetlen veszély?

– Amikor elzáródik egy vérér az agyban, akkor az általa ellátott agyterület nem jut tápanyaghoz, oxigénhez; ez a kombinált hiány az iszkémia jelensége. A stroke betegek 80%-ánál ez a megbetegedés oka, 20% estében pedig egy agyi vérér fala pattan meg és az agyszövetben vérömleny keletkezik. Az iszkémiás stroke-ot az érelzáródás feloldásával kezelik, ez a betegek egy részénél az agyi keringés jelentős javulását eredményezi, de vannak, akiknél a várt javulás nem következik be. A mi munkánk hosszú évek óta az agyi iszkémiára koncentrál, újabb és újabb oldalát kutatjuk a jelenségnek. Az akadémiai támogatást arra kaptuk, hogy olyan kóros jelenségeket azonosítsunk az agyban, amelyek az agyi keringés rendeződését az érelzáródás feloldása után meghiúsítják. Az akadémiai támogatás egy nagyobb, a HCEMM által támogatott kutatáshoz kapcsolódik, amely az agyi érelzáródás után fellépő ödémásodás vizsgálatát tűzte ki célul. Gyakran előfordul, hogy a stroke miatt az agyszövet felvizesedik, az érpályából víz, ionok, fehérjék lépnek ki. Ennek a folyamatnak a molekuláris, sejtszintű történéseit kezdtük vizsgálni. Az agyi idegsejttest felszínén, a sejthártyán bizonyos transzporter molekulák találhatók, amelyek részt vesznek az ödémaképződésben; ezeknek a működését szeretnénk megérteni a kutatási projektben. Az előttünk álló kihívás egy olyan eljárás kidolgozása, amellyel gyorsan és pontosan lehet diagnosztizálni az agyödémát. Végső soron pedig azt reméljük, hogy célzott, műtét nélküli terápiát találhatunk annak a megelőzésére, hogy életet veszélyeztető ödéma alakuljon ki a stroke-os betegek agyában.

A kísérletek új modellezése

– A Magyar Tudományos Akadémia minden alkalommal hangsúlyozta a Nemzeti Agykutatási Program folytatásával kapcsolatban a kiválósági elvet, vagyis magas a mérce. Bízik a saját tudományos sejtéseiben?

– A pályázatban vállalt kutatási témánk valóban sejtéseken alapult, de azért mégsem a teljes bizonytalanságban indulunk el: a sikeres pályázatnak előfeltétele volt, hogy legyenek bizonyos kezdeti kutatási eredmények. A sejtéseink alapján előkísérleteket végzünk, ezek pedig rendszerint jelzik, hogy jó-e az irány, és lehet-e rá új kutatási programot építeni.

Fotó: Kovács-Jerney Ádám

– Vannak-e a stroke-kutatásnak korábbi bíztató transzlációs előzményei, amelyek reményt adnak egy-egy új kutatás klinikai sikeréhez.

– A stroke kutatása nehéz terep. Az elmúlt 30 évben e területen a klinikai gyakorlatba átkerült két legjelentősebb eredmény egy-egy érelzáródást feloldó eljárás. Egyikben a keringésbe juttatott gyógyszer segítségével kémiailag oldják fel az orvosok az agyi eret elzáró érrögöt, a másik pedig fizikai módszer, azon alapszik, hogy az érpályába felvezetnek egy eszközt, amellyel, mint egy dugót, kihúzzák az eret elzáró vérrögöt. Azért mondom, hogy nem könnyű kutatási terület, mert az évtizedek során ezres nagyságrendben vizsgáltak gyógyszerjelölt molekulákat, de ezek közül egyik sem került át a klinikumba. Még neve is van a jelenségnek, transzlációs blokknak hívjuk, amikor nagy mennyiségű alapkutatás sem hoz klinikai alkalmazást.

– Miért történik ez? Valamit még nem értenek jól az agyi idegsejtek működésében?

– Több oka is lehet. A blokkot okozhatja a mód is, ahogyan a kísérleteket standardizáljuk. Ahhoz ugyanis, hogy egy eredményt könnyen tudjunk reprodukálni, a preklinikai kísérletes kutatásban a közelmúltig fiatal, felnőtt, hím rágcsálókat használtunk, amelyek nem voltak elhízottak és nem alakult ki társbetegségük, magas vérnyomás vagy cukorbetegség például. Csakhogy ez a rágcsálópopuláció valószínűleg nem reprezentálja eléggé jól azokat a betegeket, akik a valóságban stroke-ot kapnak. Esetükben az életkorral exponenciálisan nő a betegség kockázata és romlik a felépülés esélye, a stroke elszenvedői rendszerint 50 év fölöttiek és gyakran érelmeszesedéssel, magas vérnyomással is küzdenek, valamint elhízottak. Amióta azonban egyre többet beszélünk a gyógyszerkutatási transzlációs blokkról, elvárás lett, hogy laboratóriumi körülmények között ezeket a társbetegségeket és más kockázati tényezőket is vegyük figyelembe a preklinikai modellezésnél.

Fotó: Kovács-Jerney Ádám

Az öngerjesztő depolarizáció

– Érdekes lehet ilyen parányi sejtek megfigyelése alapján emberi léptékű következtetéseket levonni.

– Közvetlen mikroszkópos megfigyelést is alkalmazunk, de ezeknek az apró rendszereknek a működését általában szerv szinten, közvetetten szoktuk vizsgálni. Például a kísérleti rendszerhez olyan szert adunk, amely gátolja a víz mozgásának útvonalait a sejtek közötti térből a sejtekbe; ezután pedig mérjük, hogy megtörtént-e a gátlás, kevesebb víz jutott-e át. E mérésekből következtetünk arra, hogy stroke-ban milyen mechanizmusok révén duzzadnak a sejtek. A megfigyelés másik módja, hogy egy elektrofiziológiai módszerrel elektromos potenciálkülönbségeket vezetünk el az agyszövetből. Kicsi, mikrovoltos nagyságrendű feszültségek ezek, de erősítők révén láthatóvá tehetők. Végül pedig van képalkotó módszerünk is; olyan, mintha filmet vennénk fel, kell hozzá megvilágítás, kamera és egy számítógép, amelyre a kameráról érkező képsorok kerülnek. A kamera ebben az esetben mikroszkópra van felszerelve, hogy az agyszövetet felnagyítva lássuk. A stroke modellezése esetén a kísérletben eret zárunk el, és azt mérjük, hogy mennyi vér halad át a szöveten. A vérátáramlásról is lehet videót készíteni, a szöveten átáramló vér mennyiségét úgy tudjuk meghatározni, ha lézerfénnyel világítjuk meg. Aszerint, hogy milyen szögből és milyen mértékben verődik vissza a fény, következtetni lehet arra, hogy mennyire áramlik a vér. Ez a gyógyszerek tesztelésénél is hasznos mérés, mivel így látható, hogy a hatóanyag mennyire tudja javítani a vérátáramlást.

– Kutatócsoportjuk a stroke utáni károsodások egy másik veszélyes mechanizmusát, a beszédes nevű kúszó depolarizációt is vizsgálta. Milyen jelenség ez a depolarizáció?

– Ezt a terminológiát frissíteni próbálom. A kúszó depolarizáció név 1944-ben keletkezett kifejezés, én viszont inkább terjedő depolarizációként próbálom átültetni a köztudatba, mert a kúszás egyirányú mozgásra utal, ez viszont térben több irányba terjedő, öngerjesztő jelenség. A stroke esetén mindig bekövetkezik a terjedő depolarizáció is, és ez mechanizmusa lehet annak, hogy a stroke miatt amúgy is rossz vérellátású agyszövet még nagyobb mértékben elpusztul. Tudni kell hozzá, hogy az idegsejtek ingerületátadása, vagyis kommunikációja közben potenciálkülönbségek haladnak rajtuk végig. Ahhoz, hogy ez megtörténjen, az kell, hogy az idegsejteket elválasztó sejthártya külső és belső oldala között mindig töltéskülönbség legyen, akkor is, ha a sejthártya nyugalmi állapotban van. A feszültséghez szükséges töltést elsősorban a nátrium, kálium és klór ionok szállítják. Ha a külső és belső tér között eltűnik a potenciálkülönbség, és nem alakul ki újra, akkor az idegsejt elpusztul. Márpedig a terjedő depolarizáció éppen ezt teszi, kiegyenlíti az idegsejtek külső és belső tere között a feszültséget. Ha az ér elzáródik, a vér nem szállít oxigént és tápanyagot, akkor a sejt ezt nem tudja helyreállítani, mert nincs energiája ahhoz, hogy visszacserélgesse az ionokat. Olyan agyterületeken is elpusztulhatnak így a szövetek, amelyeken a stroke addig csak enyhébb tápanyaghiányt okozott.

– Mitől lesz öngerjesztő egy ilyen terjedés?

– Erről intenzív kutatások folynak. Nem ismerjük pontosan, hogy mi váltja ki és hogyan terjed a depolarizáció. Az 1960-as évek óta a tudományterületnek két feltevése van: az egyik szerint a sejtek közötti térben nagyon megemelkedik a kálium ionok szintje, és ez váltja ki a depolarizációt. A másik feltevés szerint a sejtek kommunikációja során keletkező glutamát nevű ingerület-átvivő anyag túltermelése segíti elő a depolarizáció terjedését.

Személyre szabott gyógymód

– Melyik kutatási iránytól reméli, hogy a stroke egyszer nagyobb biztonsággal gyógyítható lesz?

– Rengeteg teendőnk van a gyógyszeres irányban. A stroke utáni további kórfolyamatok, mint az agyi ödéma vagy az idegszövetet károsító szabad gyökök felszabadulásának gátolása mind reális cél, de meg kell találni, hogy melyik betegnél mikor, mivel érdemes beavatkozni. Az orvostudományban új és tudatos törekvés, hogy olyan gyógymódokat alkalmazzanak, amelyeket a beteg sajátos helyzetéhez igazítanak. A gyógymódok személyre szabására, ún. biomarkereket használnak, olyan indikátorokat, amelyek alapján meg lehet állapítani, hogy az ismert betegség az illető beteg szervezetében hogyan zajlik. Reményre ad még okot a gyógyszertechnológia fejlődése is. Ma már olyan eljárásokat fejlesztenek, amelyekkel a gyógyszerhatóanyagok helyileg, és nem az egész szervezetben fejtik ki hatásukat. Ennek révén a káros mellékhatásokat lehet csökkenteni, ami azért fontos, mert így a gyógyszer helyi koncentrációját olyan magasan lehet tartani, hogy az helyileg hatékony legyen, de az egész szervezetet ne károsítsa. A kutatócsoportunkban kísérletezünk például olyan mechanizmussal, amelyben a gyógyszerhordozó csak bizonyos körülmények között ad le a hatóanyagot. Tudjuk, hogy az agyszövet sérülésének helyszínén a pH-érték alacsony, itt tehát olyan gyógyszerhordozó előnyös, amely csak alacsony pH-közegben adja le a hatóanyagot. Ezek a fejlesztések egyelőre nagyon kísérletes fázisban vannak.

Fotó: Kovács-Jerney Ádám

– Meg lehet-e előzni a stroke betegséget?

– A stroke hirtelen fellépő betegség, amelynek gyógymódjait csak úgy lehet biztonsággal alkalmazni, ha a beteg egy 4-4,5 órás időablakon belül kórházba jut. Ahogy telik az idő, egyre nagyobb a kockázata, hogy a beavatkozás káros mellékhatásai rosszabbak lesznek, mint a várt javulás. A vérrög-eltávolítás fizikai eljárása ezt az időszakot 10 órára is tudja növelni, de Magyarországon a stroke-os betegeknek még így is csak mintegy ötöde jut időben kórházba. Ezért tehát a megelőzés rendkívül fontos. Az életkorunkkal nem tudunk mit kezdeni, de ha egészségesen idősödünk, akkor jobb az esélyünk a stroke elkerülésére. Táplálkozzunk egészségesen, zsírszegényen, sportoljunk rendszeresen, kerüljük az elhízást! A társbetegségek közül pedig elsősorban a magas vérnyomás kezelése és a szívritmuszavar karbantartása szükséges. Az a felelős magatartás, ha az ember beveszi a gyógyszereit, és nem hanyagolja el a csak időnként jelentkező pitvarfibrillációt sem, mivel ez is kockázati tényező: olyan embólust tud elszabadítani az érpályában, amely az agyba jutva lezárhat egy eret.

– Ön pályája során az öregedő agy hajszálereit is vizsgálta, például azt, hogy hogyan hat az idősödés a memória romlására. Abban is bízik, hogy az agykutatás révén az öregedés folyamata lassítható lesz?

– Abban, hogy lassítható, igen. Kutatócsoportunkat mindig is érdekelték az öregedéssel kapcsolatos témák, elsősorban az, hogy az öregedés hogyan teszi sérülékenyebbé az agyi keringést. Ez a terület PhD-s korom óta kísér. Az öregedés folyamatával az a baj, hogy különböző krónikus betegségek jelennek meg vele; magas vérnyomás, daganatos betegségek, stroke, demencia. Az öregedést tanulmányozó kutatók ezért rendszerint azt a célt tűzik ki, hogy az öregedés egészséges, betegségektől mentes szakaszát hosszabbítsák meg. Az öregedést megállítani persze nem tudjuk, és végső soron e betegségeket sem lehet elkerülni, de elérhető lehet, hogy minél több évet egészségesen töltsünk el. A memória időskori hanyatlása is elkerülhetetlen, de megfelelő életmóddal lassítható, késleltethető. Sok egyéb összefüggés mellett a demenciák és az iskolázottság között összefüggés van. Az angol azt mondja, „use it or lose it”, használd vagy elveszíted. Az időskori tanulás, olvasás nem gyógyítja ugyan a demenciát, de az agy használata késleltetni és talán lassítani tudja a betegséget.

Meghonosított kutatások

– Mi az ön kutatócsoportjának a története? Szeged egyetemi elődök kutatásaihoz kapcsolódnak inkább vagy külföldön megismert témákkal foglalkoznak?

– A szegedi orvoskar Élettani Intézetében az agy mikrokeringésére vonatkozó kutatásokat Dr. Bari Ferenc professzor kezdte el 1991-ben, miután Németországból hazatért. Én magam 2001 végén tértem haza a hollandiai Groningeni Egyetemről, ahol az agyi keringés, öregedés, demencia témájában szereztem PhD-fokozatot. Ezt a kutatási területet Hollandiából hoztam haza. A szegedi egyetemen szerencsésen találkoztunk, Bari Ferenc professzor kutatócsoportjának munkájába kapcsolódtam be friss posztdoktorként. Hosszú ideig dolgoztunk együtt, a kutatócsoport 2009-ben átkerült a Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, valamint az SZTE Természettudományi és Informatikai Kar közös egységébe, az Orvosi Fizikai és Orvosi Informatikai Intézetbe, ahol akkor Bari professzor intézetvezető lett. Nem sokkal később az SZTE ÁOK dékánja lett, a kutatócsoport operatív teendői pedig fokozatosan átkerültek hozzám. Bari professzor indítványára 2007-2008-ban az angliai Bradfordba mentem posztdoktori ösztöndíjjal, itt ismerkedtem meg a terjedő depolarizáció jelenségével, amelyet aztán beemeltünk témáink közé. Saját kutatócsoportot hivatalosan 2021-ben alapíthattam, amikor ehhez a HCEMM támogatását elnyertem. Mindent egybevetve azt mondhatom, hogy az agyi keringés kutatásának Szegeden a régmúltra visszanyúló hagyományai vannak, kutatási témáinkat külföldi tanulmányutak tapasztalatai termékenyítették meg, és a csoport közös munkája során számos új ötlet itt helyben fogalmazódik és valósul meg.

Panek Sándor

Borítókép: Prof. Dr. Farkas Eszter. Fotó: Kovács-Jerney Ádám