mRNS-alapú terápia a Candida gombafertőzés okozta gyulladás ellen - HU-rizont pályázatot nyert Dr. Gácser Attila projektje

A Candida gombafertőzés által okozott gyulladás mRNS-alapú kezelése a célja annak a kutatási programnak, amellyel a Szegedi Tudományegyetem az amerikai Pennsylvania Egyetemmel és a brit King's College egyetemmel közös konzorciumban nyert HU-rizont pályázatot. A konzorcium szakmai vezetője, Prof. Dr. Gácser Attila, az SZTE Biológiai Intézetének vezetője 20 éve foglalkozik patogén gombák kutatásával. Az mRNS-alapú terápiát célzó vizsgálatokat Karikó Katalin ösztönzésére kezdte el 2 éve.

A HU-rizont pályázaton nyertes kutatási programjába beépültek a 2024 novemberében a szegedi egyetemen megrendezett mRNS-konferencia szakmai eszmecseréi is. Dr. Gácser Attila itt személyesen is találkozott Dr. Pardi Norbert professzorral, akinek laboratóriuma révén a Pennsylvania Egyetem belépett a konzorciumba. Dr. Pardi Norbert az mRNS konstrukciók tervezésében és azok célbajuttatását célzó technológiák szakértőjeként maga is részt vesz a kutatásban.

A konzorcium másik nemzetközi partnere Dr. Julian Naglik, a londoni King's College professzora, aki a gombafertőzések kezelésére alkalmas új terápiás eljárások kutatásának világszerte elismert szakértője.

Prof. Dr. Gácser Attila biológus, az SZTE TTIK Biológiai Intézet vezetője. Fotó: Kovács-Jerney Ádám

Dr. Gácser Attila a kutatási program céljáról elmondta, hogy olyan gyógymódot keresnek, amely az mRNS-terápia révén kikapcsolja a szervezetben normális módon jelen lévő Candida gomba által okozott gyulladást.

- A korábbi kutatási stratégiánk az volt, hogy megelőző vakcinát fejlesszünk, vagyis az immunrendszert aktivizáljuk a gombafertőzés ellen. Ezek a projektjeink jelenleg is folynak, ebben az új kutatási programunkban viszont egy terápiás fejlesztést szeretnénk megvalósítani, amely kifejezetten az epitéliális, tehát a nyálkahártyákat érintő gombás fertőzések kezelésére specializálódik. Fontos figyelembe venni, hogy a szisztémás, az egész szervezetet érintő gombás megbetegedések és a nyálkahártyákon, például a szájüregben vagy a női reproduktív traktusban kialakuló fertőzések patológiája alapvetően eltér. Míg az előbbi egy hagyományos értelemben vett fertőzéses betegség, az utóbbi inkább gyulladásos betegség. Ezt a biológiailag jelentős különbséget szeretnénk alkalmazni a megvalósítandó projektben, és célunk, hogy a terápiás megközelítésünk is tükrözze ezeket a ma már ismert patológiai eltéréseket.
Míg a megelőző vakcinák immunválaszt generálnak a gomba ellen, ami rendkívül hatékony lehet például egy egész szervezetet érintő szisztémás fertőzés esetében, addig a nyálkahártyákon kialakuló fertőzések a kialakuló gyulladás következtében okoznak panaszokat a pácienseknél. Ebben az esetben a klasszikus értelemben vett immunválaszt aktiváló terápiás eljárások akár ronthatnának is a tüneteken, mivel további gyulladást válthatnának ki. Ezért stratégiánk kifejezetten a nyálkahártya-fertőzések esetében éppen ellenkező irányú: célunk a gyulladás csökkentése, mégpedig azáltal, hogy semlegesítjük a gomba azon komponenseit, amelyek ezt a kóros folyamatot kiváltják – hangsúlyozta Dr. Gácser Attila.

A jelenleg nyálkahártyafelszíneket érintő fertőzések esetén alkalmazott gombaellenes terápia kiirtja ugyan a gombát, de a helyében megjelenik a baktériumfertőzés; az antibakteriális szer hatására pedig a gomba terjed el ismét.

- Minden fertőzés első lépése az adhézió, amikor a mikroba hozzátapad a gazdasejthez. Ez a gombák esetében sincs másként, a megtapadt gomba elkezd növekedni és kolonizálni. Egészséges körülmények között ez az immunrendszer felügyelete alatt áll, így a gombák száma nem tud egy bizonyos szint fölé emelkedni. A gombák jelenlétének egyébként hasznos következményei is vannak, ugyanis a gombasejtek méretükből adódóan jelentős helyet foglalnak el a nyálkahártya felszínén, így más mikrobák nem tudnak ott megtelepedni. Amikor azonban egy gombaellenes kezelés során eltávolítjuk ezeket a gombasejteket, szabad terület keletkezik, amelyet azonnal elfoglalhatnak a baktériumok és ők kezdhetik meg a kolonizációt, szaporodást, így akár bakteriális fertőzést kiváltva. Akár egy libikóka: az egyiket eltüntetjük, megtelepszik a másik. Az egyensúly fenntartása tehát kulcsfontosságú, ugyanis az immunrendszer alapvetően képes kontrollálni ezeket a mikrobákat, a lényeg az, hogy a válasza ne eredményezzen túlzott gyulladásos reakciót. Ugyanis nem a gomba, hanem a rá adott válasz adja a tüneteket – húzta alá Dr. Gácser Attila.

Fotó: Kovács-Jerney Ádám

A Candida gombák az egészséges emberek testfelületein is jelen vannak, így képesek az úgynevezett epitéliális szöveteken is megtelepedni például a szájüregben vagy a hüvelyben. A nyálkahártyát alkotó epitéliális sejtek az immunrendszer első védelmi vonalához tartoznak, akárcsak a bőr hámsejtjei, de azoknál jóval sérülékenyebbek. Gácser Attila kutatócsoportja most olyan rendszert dolgoz ki, amely a nyálkahártya sejtjeit teszi ellenállóbbá a gomba károsító hatásaival szemben:

- Stratégiánk egy olyan kiméra molekula mRNS-sel történő kódolása, amely egyrészt biztosítja az epitéliális sejtekben történő kifejeződést, másrészt pedig gombaspecifikus alegységével semlegesíti a gyulladást kiváltó gombakomponenst. Egy további kihívás, hogy az mRNS megfelelő ideig az epitéliális sejtek felszínén maradjon, hogy kifejthesse hatását. Ennek megoldására egy speciális vivőanyagot alkalmazunk, amelyet Dr. Csóka Ildikó professzor kutatócsoportja fejlesztett ki a Szegedi Tudományegyetemen. Ez lehetővé teszi, hogy szabályozzuk, az mRNS mennyi ideig és milyen körülmények között legyen jelen a nyálkahártyafelszínen - mondta a biológus.

Az mRNS molekula bejuttatására hagyományosan a lipid nanorészecskéket alkalmazzák. Dr. Gácser Attila szerint a célbajuttatási stratégia új kutatási programjukban is kulcsfontosságú:

- Esetünkben az a fő cél, hogy ne legyen immunválasz. A lipid nanorészecskének azonban adjuváns, vagyis az immunválaszt felerősítő hatása van. Ezért most a legelső próbálkozásunk az lesz, hogy az mRNS-molekulát az említett vivőanyagba keverjük, és LNP nélkül juttassuk célba, majd megvizsgáljuk, hogyan viselkedik.

Fotó: Kovács-Jerney Ádám

Az SZTE konzorciumvezető biológusa elmondta, hogy kutatási programjukban Dr. Karikó Katalin is részt vesz az SZTE professzoraként:

- Rendszeresen konzultálunk, és amikor megnyertük a HU-rizont-pályázatot, örömmel írtam neki a hírt. Ő pedig gratulált, majd hozzátette, hogy akkor most már ideje felgyűrni az ingujjat, és belevágni a munkába. A múlt héten is beszélgettünk a projektről és az ötleteinkről. Ezen alkalmak során nemcsak véleményt mond a terveinkről, hanem megosztja velem, velünk a tapasztalatait is. Ezek a beszélgetések rendkívül értékesek, hiszen Karikó professzor nemcsak elméleti tudását osztja meg, hanem olyan gyakorlati tapasztalatokat is, amelyek nem jelentek meg publikációkban, hanem hosszú évtizedek kutatómunkájának eredményei. Van, amikor egy-egy ötletről azonnal megmondja, hogy érdemes lehet kipróbálni, és van, amikor a laboratóriumi tapasztalat alapján - hiszen szinte minden kísérletet sajátkezűleg végzett - határozottan azt javasolja, hogy keressünk más megoldást, ugyanis ezt már megpróbálta, és nem működött, így nem érdemes más irányt választani. Néha viszont viccesen azt feleli, hogy szerinte nem biztos, hogy ez jó ötlet, de azért próbáljuk ki, aztán legalább elmondhatjuk, hogy „Karikó nem hitt benne, és mégis működött”.

Panek Sándor

A borítóképen: Prof. Dr. Gácser Attila biológus, az SZTE TTIK Biológiai Intézet vezetője. Fotó: Kovács-Jerney Ádám