Mit tudunk meg black sixtől, a barátságos, ám hűtlen és tivornyázó egértől? – Dr. Bagosi Zsolt a szenvedélyek biokémiájáról

– Olvastam nemrég az Újvárad című nagyváradi lapban egy cikkét, amely a hűség és hűtlenség kapcsán arról szólt, hogy bár a legtöbb ember sorozatmonogám, az ember nem tartozik a monogám emlősök közé, de a mezei pocok igen, és ennek a hátterében egy corticotropin-releasing faktor (CRF) nevű neuropeptid áll. Ebben a biológiai meghatározottság a meghökkentő, az, hogy az ember döntéseinek eredetét az idegsejtek kémiai anyagaiban kell keresni. Sőt, ön kutatóként azt képviseli, hogy az egerekben és emberekben egyaránt megtalálható neuropeptidek ugyanazt a viselkedést képesek kiváltani. Mik ezek a neuropeptidek?

– A neuropeptidek az agyban termelődő, viszonylag rövid aminosavláncú, fehérjetermészetű anyagok, amelyek neurohormon és neurotranszmitter szerepet töltenek be a szervezetben. Neurohormonként a vérbe kerülve az agytól távol, más szerveken fejtik ki hatásukat, neurotranszmitterként pedig az idegsejtvégződésből felszabadulva más idegsejtre hatnak. Én húsz éve folytatok neuropeptidekkel kapcsolatos kutatásokat, a hajdani szegedi Neurohumorális Kutatócsoport vezetője, Telegdy Gyula professzor úr vezetett be a neuropeptidek világába, ő volt az, aki megkedveltette velem a neuroendokrinológiát, ami leegyszerűsítve a neuropeptidekkel foglalkozó tudomány. Akkoriban sok olyan új peptidet fedeztek fel a központi idegrendszerben, mint a CRF és a CRF-szerű peptidek, az urokortinok (Ucn1, Ucn2 és Ucn 3), amelyek két, egymással általában ellentétes hatást közvetítő CRF-receptoron (CRF1 és CRF2) keresztül fejtik ki hatásaikat. Ezek a neuropeptidek elsősorban a stresszre adott válasz szabályozásában játszanak szerepet, de a szociális viselkedést is befolyásolják. Az ön által említett cikkben arról volt szó, hogy bár a CRF és az urokortinok kifejeződése megegyezik az egerekben és az emberekben, a CRF-receptorok előfordulása eltérő a monogám és a nem-monogám emlősökben. Így például a monogám életet élő mezei pocok agyában több a CRF2-receptor, míg a promiszkuitásban élő hegyi pocokéban több a CRF1-receptor. Ezért felmerült bennem, hogy az emberben is a CRF-receptorok kifejeződése az, amely meghatározza, hogy az illető inkább hűséges vagy hűtlen típus.

A vágy és kötődés kémiája

– Az egerek társas viselkedését kiváltják vagy csak kísérik ezek a változások? Ez is hasonlítható az emberi magatartáshoz? Például a vágy és a kötődés mélyén is kémia van?

– Ezek a kérdések engem is foglalkoztattak a kutatásaim során: vajon a szexuális és a szociális viselkedésünket milyen neurobiológiai folyamatok befolyásolják? Ha egy monogám állat (például mezei pocok) agyába CRF-et fecskendezünk, akkor az fokozza a partnere iránti preferenciáját. Ha egy nem-monogám állattal (például mezei egér) tesszük ugyanezt, akkor az ismeretlen környezetben lefagy, ismert környezetben pedig hiperaktívvá válik, fokozottan vizsgálja környezetét. De mondok rá egy emberi példát is. Az elsők között felfedezett neuropeptid, az oxytocin a méh és a mellbimbó ingerlésekor szabadul fel, majd olyan változásokat vált ki a szervezetben, amelyek elősegítik a szülést és a szoptatást. De szociális szempontból az oxytocinnak relaxáló hatása is van, ezért amikor szex hatására a nők szervezetében oxytocin termelődik és a méh többször összehúzódik, ezután a nők gyakran csevegni szeretnének…, sajnos a férfiakban ilyenkor főként szerotonin termelődik, ennek hatására elalszanak, ezzel a szociális interakciónak annyi. De említettem már, hogy a neuropeptidek nemcsak neurohormonként, hanem neurotranszmitterként is működhetnek. Ahogy a klasszikus neurotraszmitterek közül az adrenalin is másodpercek alatt kiváltja a küzdj vagy fuss („flight or fight”) reakciót vagy a dopamin is percek alatt okozhat - nem is tudom, mondjuk egy piros ruhás nővel kapcsolatos - obszesszív gondolatot, úgy a CRF és az urokortinok közti egyensúly is seperc alatt felborulhat és kiválthat egy döntést. Az ezt kísérő kémiai változások persze általában az agyban és a vérben is követhetőek lesznek, ezért egyesek azt gondolhatják, hogy ezek kísérő folyamatok. Mindamellett, én a neuropeptidek változásaira inkább okként, semmint következményként tekintek.

– Egy másik ember iránt érzett „obszesszív gondolat” azt jelenti, hogy valaki szerelmes lesz? A szerelemnek is van kutatott kémiája?

– Természetesen. Erre jó példa Donatella Marazziti professzor asszony kutatása, aki a pisai orvosi egyetem önként jelentkezett hallgatóit szerelmes és nem-szerelmes csoportra osztotta. Mivel a szerelemnek nem volt objektív mércéje, a szerelmes csoport kritériumának azt tekintette, hogy a jelentkezők maximum két éve legyenek kapcsolatban és naponta minimum 4 órát gondoljanak a párjukra. A nem-szerelmes csoportba olyanok kerültek, akik már több mint két éve kapcsolatban éltek vagy egyáltalán nem volt kapcsolatuk. Nos, a szerelmes csoportban magas volt a stresszhormon kortizol, és a nemi hormonok - férfiakban az ösztrogén, nőkben pedig a tesztoszteron - szintjei. Ezeket a hormonváltozásokat Donatella Marazziti azzal magyarázta, hogy az ember az ismerkedést sokszor stresszként éli meg, továbbá, hogy ilyenkor a férfiak kicsit lágyabbá, a nők pedig keményebbé válnak, ezzel a nemek közti különbségek kevésbé lesznek szembetűnőek. De a szerelmes csoportban a transzmitterek szintje is megváltozott: az adrenalin és a dopamin szintek megemelkedtek, a szerotonin szint pedig lecsökkent. A professzor asszony azt feltételezte, hogy az adrenalin a felgyorsult szívdobogásért, a dopamin az obszesszív gondolatokért, a szerotonin csökkenés pedig az alvatlanságért felelős ebben a periódusban, amely körülbelül két évig tart.

– Miért két év a határ? Azután már nincs szerelem?

– A szerelem nem vész el, csak átalakul… amennyiben a kapcsolat 2 év után is folytatódik, a vágy és a vonzalom után a kötődés szakasza következik, amelyben az oxytociné és a vazopressziné lesz a főszerep. Ezek az ölelkezési hormonoknak („cuddling hormones”) is becézett neuropeptidek azok, amelyek megszilárdítják a kapcsolatot. Ezt követően már a hetedik évet tartják vízválasztónak.

Dr. Bagosi Zsolt endokrinológus. Fotó: Molnár Dóra

– A neuropeptidek egyébként evolúciósan alakultak ki? Ugyanolyan funkciókat látnak el az állatokban?

– Igen, elmondható, hogy a neuropeptidek evolúciós termékek. A CRF-et például először juhok agyából izolálták 1981-ben, ezután az Ucn1-et 1995-ben patkányokban, az Ucn2-t és az Ucn3-at pedig 2001-ben egerekben fedezték fel, de ezeknek a neuropeptideknek a megfelelője a halakban és a békákban is megtalálható. Érdekes azonban, hogy evolúciós szempontból a CRF és az urokortinok megjelenése feltehetőleg épp fordítva történt: előbb az Ucn3 és az Ucn2, majd az Ucn1 és a CRF fejlődött ki, és kezdetben nem a stresszválasz, hanem a só-víz háztartás szabályozásában játszottak szerepet.

– Ez azt is jelentheti, hogy a hasonló neuropeptidek miatt az állatoknak az emberihez valamelyest hasonló „érzései” vannak?

– Az állatok agyának primitívnek tartott, érzelmekért felelős része, vagyis a limbikus rendszer, ugyanúgy működik, mint az embereké, de hogy az állatok érzelmeit hogyan értelmezzük, az az embereken múlik. A megjelenés előtt álló cikkeim bírálói például rendszerint megkérnek arra, hogy javítsam át az emberekre jellemző szorongás és a depresszió szavakat, szorongás-szerű, illetve depresszió-szerű viselkedésre, mivel szerintük az állatok nem képesek az emberi érzések megélésére. Más agykutatók azonban azt mondják, hogy stressz hatására egy állat a maga módján igenis szorongóvá és depresszióssá válhat. A magam részéről én nem szeretném találgatni, hogy egy állatnak milyen érzései vannak, mivel engem igazából az állatok viselkedése az emberekkel való párhuzam miatt érdekel.

Hasonlóság egerek és emberek között?

– A stressz hogyan befolyásolja az állatok „ismerkedését”? Ön milyen módszerrel vizsgálta ezt?

– A stressz, a szorongás és a depresszió általában negatívan befolyásolja a szociális interakciókat, beleértve a szociabilitást és a szociális újdonság iránti érdeklődést, ezek standard viselkedési tesztekkel vizsgálhatók. Én ehhez a Crawley-féle, három kamrából álló szociális interakció arénát használtam, de nem maga a stressz, hanem a stresszválaszban szerepet játszó CRF és az urokortinok hatásaira voltam kíváncsi. A CRF hatására minden szociális interakció lecsökkent, az egerek lefagytak az aréna közepén. Az Ucn1 hatására a szociabilitás fokozódott, a szociális újdonság iránti preferencia ugyanakkor lecsökkent, míg az Ucn2 és az Ucn3 nem befolyásolta jelentősen egyiket sem, legalábbis egerekben. És azt kell mondanom, hogy a nyilvánvaló anatómiai különbségek ellenére, viselkedési szempontból az ember sok mindenben hasonlít az egérre. Például, ha egy hím egeret egy nőstény egérrel együtt 24 órán keresztül egy ketrecben tartunk, akkor azok néhányszor örömüket lelik egymásban, majd a hím elhúzódik a ketrec egyik sarkába és csak akkor mutat érdeklődést a környezete iránt, amikor egy újabb nőstényt tesznek be mellé. Ha ugyanazt a hím egeret az aréna közepébe állítjuk, az aréna egyik végében a már korábban megismert nősténnyel, a másikban pedig egy ismeretlennel, a hím többnyire az ismeretlen nőstényt választja. Ez az úgynevezett Coolidge-hatás eredménye, amely az embernél is hasonlóan működik. Tapasztalataim szerint, ha egy férfi és egy nő leül egy kanapéra, kezdetben intenzív érdeklődést tanúsítanak egymás iránt, de előbb vagy utóbb a kanapé két végén kötnek ki, gyakran elkezdik más képeit nézegetni vagy másnak írogatni. Ez a magatartásbéli hasonlóság valószínűleg annak köszönhető, hogy az agynak a szociális viselkedésért felelős része, amit szociális agynak is hívunk, nagyjából megegyezik a két fajban. Ez az analógia teszi lehetővé azt, hogy az egereken végzett kutatások alapján az emberekre is vonatkoztatható következtetéseket vonjunk le.

– Szerelem, vágy, hűtlenség, stressz – lassan egy egész regényt értelmezni lehet a neuropeptidekkel, amelyeket kutatott. Úgy érzi, többet tud az érzelmekről, mint mások?

– Óh, azt nem hiszem! Az igaz, hogy a kutatásaimhoz az ihletet sokszor a saját és az ismerőseim többé vagy kevésbé érzelmes történeteiből merítem, de időközben arra is rájöttem, hogy laikusoknak nem kell az érzelmeket neuropeptidekkel magyarázni, mert az inkább lelombozza, ahelyett, hogy felvillanyozná őket. Ezért jobb is, ha erről nem mesélek többet.

A rohamivás és a másnaposság hatása black sixre

– Új kutatásaira a SZAOK Kari Kutatási Alap (KKA) Szent-Györgyi Albert Pályázatát nyerte el. Ennek alapját a nikotinnal és az alkohollal kapcsolatos publikációi adták. A drogfüggőség is kapcsolatba hozható a neuropeptidekkel?

– Abszolút. A CRF és a drogok kapcsolatát Sarnyai Zoltán professzor úr már 2001-ben leírta, az ő összefoglaló cikke igencsak fontos mérföldkő ebben a témában. Ehhez azóta én két nikotinnal kapcsolatos publikációval járultam hozzá, de az egyik kutatásom eredményei nemcsak cikk formában, hanem egy Neuroscience of Nicotine című könyvben is megjelentek. Az első publikációban arra a következtetésre jutottam, hogy a CRF1 receptor blokkolása antalarminnal mérsékli az akut nikotinmegvonás okozta explorációs hipoaktivitást és sztereotíp viselkedést. A másodikban pedig arra, hogy a CRF2 receptor aktiválása Ucn2-vel és Ucn3-mal enyhíti az akut nikotinmegvonás okozta szorongást és depressziót, valamint az ezeket kísérő stressz-tengely hiperaktivitást. Az utóbbi időben pedig az alkohollal kapcsolatos publikációimon dolgoztam.

– Az egerek a „tivornyázásban” is az emberekhez hasonlóan viselkednek? Hogyan vette rá az egereket az alkoholivásra?

– Nem kellett rávenni őket, a C57BL/6, azaz a „black six” típusú egér magától is megissza az alkoholt, bár néhány napig sötétben kell tartani és gyakoroltatni őket, ahhoz hogy biztosan elérjék a rohamivásra jellemző véralkoholszintet. A rohamivás, a „binge drinking” egyezményes módon a férfiaknál 5, a nőknél 4 standard ital elfogyasztását jelenti, ami körülbelül három korsó sörnek vagy két pohár bornak vagy egy pohárka töménynek felel meg. Ennek az alkoholmennyiségnek az elfogyasztása után egy ember 2 órán belül eléri a 0,08 százalékos véralkohol-koncentrációt. Az orvostanhallgatókra is oly jellemző rohamivás leginkább bevált állatmodellje a sötétben történő ivás, a „drinking in the dark”. Ennek a módszernek az a lényege, hogy az egereket két héten keresztül éjjel világosban, nappal sötétben tartjuk és négy napon át 20 százalékos alkohollal itatjuk. Meg kell mondanom, hogy a néhány órán át tartó tivornyázás az egerekben is hasonló eredménnyel jár, mint az emberekben: ha egy ketrecben tartják őket, az egerek kocsmai verekedést rendeznek, a viselkedési tesztek közben pedig dülöngélnek, néha leesnek az emelt keresztpallóról vagy elsüllyednek az erőltetett úszás közben. Ezek a szorongás és a depresszió vizsgálatára használt standard viselkedési tesztek.

– Ha jól tudom, a napokban elfogadták az alkohollal kapcsolatos publikációit; mik a fontosabb megállapításai?

– Valóban; az egyik megállapítás az volt, hogy alkoholfüggőség mindhárom szakaszát - a rohamivást, azaz az alkoholintoxikációt, az alkoholmegvonás okozta negatív érzelmeket és a sóvárgást vagyis az anticipáció és preokkupációt - a neurohormonok és a neurotranszmitterek olyan specifikus változásai kísérik az agyban és a vérben, amelyek a CRF1-, és nem a CRF2-receptoron keresztül jönnek létre. A másik pedig az, hogy az alkohol a rohamivást követően azonnal szorongásoldó és antidepresszáns hatásokat, másnap azonban szorongás-szerű és depresszió-szerű tünetek okoz. Továbbá: a pozitív hatásokat a CRF2-, a negatív tüneteket pedig a CRF1-receptor közvetíti. Ezeket az eredményeimet egy konferencián is bemutattam és az előadás után egy úriember odajött hozzám és megjegyezte: hát ez nagyon „eredeti” megállapítás, miszerint a rohamivás és a másnaposság különböző hatással van a hangulatra.

– Ezekből a megállapításokból kiindulhat gyógyszerfejlesztés? Az ön alapkutatásának lehet klinikai jelentősége is?

– Az állatkísérletek alapján joggal reménykedtem benne, hogy a szelektív CRF1 antagonisták és a szelektív CRF2 agonisták hatékony gyógyszerekké válnak a szorongás és a depresszió kezelésében. Sajnos a klinikai vizsgálatok nem váltották be a reményeimet, ugyanis ezek a szerek emberben többnyire hatástalanok voltak. Ez annak is köszönhető, hogy ha a peptideket szájon át adjuk, akkor a gyomor-bél traktusban található enzimek hatására lebomlanak, ha pedig intravénásan, akkor a hosszabb aminosavszekvenciák nem képesek áthatolni a vér-agy gáton. Ezért, ha a neuropeptidekből gyógyszer készül, ezeket enzimgátlókkal és transzporterekkel együtt, esetleg orr-spray formában kellene adni. A neuroendokrin kutatócsoportunk azonban bebizonyította, hogy az urokortinok szorongásoldó és antidepresszáns hatásainak kifejtéséhez nem szükséges a teljes peptid, hanem elég egy rövidebb aminosavszekvencia is, ezért jelenleg is folyik a biológiailag aktív urokortin-fragmensek tesztelése.

Panek Sándor

A borítóképen: Dr. Bagosi Zsolt neuroendokrinológus. Fotó: Molnár Dóra