A kolozsvári akadémiát 1581. május 12-én alapította Báthori István. Az akadémia utóintézményéből jött létre 1872-ben a második magyar tudományegyetem. 1919. november 3-án román egyetemmé alakult át, melyet tanárainak menekülése követett. Ezután három szemeszteren át Budapesten működött, majd hosszas tárgyalások után a jogutódnak tekinthető szegedi egyetemet 1921. október 9-én nyitották meg. A megalakulás után a Sebészeti Klinikát a Belgyógyászati Klinikával és öt elméleti intézettel egyetemben ideiglenes jelleggel a Kálvária tér 5/B. szám alatt, az egykori Fémipariskolában helyezték el.

Az egyetemi intézetek végleges épületeinek építése gróf Klebelsberg Kunó kultuszminiszter döntése nyomán 1926-ban indult meg Korb Flóris tervei alapján és 1929-ben fejeződött be. A Sebészeti Klinikán az átadást követően 120 ágy működött.

A klinika első igazgatója Vidakovits Kamilló professzor volt, a világháború végéig olyan ismert sebészek dolgoztak itt, mint Bugyi István és Hedri Endre professzorok, Szabó Dénes és Troján Emil magántanárok. A Sebészeti Klinika épülete az egyetem más klinikáihoz hasonlóan súlyos károkat szenvedett el a vasúti híd bombázásakor.

1951-ben a Sebészeti Klinika épületében létrehozták a II. számú Sebészeti Klinikát Láng Imre professzor vezetése alatt. Az újonnan alakult klinikán az általános és baleseti sebészeti tevékenységen kívül korszerű idegsebészeti osztályt szerveztek. Az idegsebészeti és baleseti sebészeti osztályból, valamint a később az I. Sebészeti Klinikáról átvett ortopédiai osztályból szervezték meg utóbb az Idegsebészeti, Ortopédiai, valamint a Traumatológia Klinikát az egyetem új, 400 ágyas épületében. Az eredeti intézet mint I. sz. Sebészeti Klinika működött tovább. Vidakovits professzort nyugdíjazását követően 1945 végétől, mint megbízott igazgató Prochnow Ferenc professzor követte. Az ő utóda volt Jáki Gyula professzor 1947. szeptember 9-től 1958. március 18-án váratlanul bekövetkezett haláláig, akinek munkássága alatt a klinikán az általános sebészet mellett jelentős urológiai tevékenység folyt.

1958. május 1-jén a klinika élére Petri Gábor professzort nevezték ki, aki ezt megelőzően 1951-től a Sebészeti Anatómiai és Műtéttani Intézet igazgatója volt. Az ő munkássága alatt a korábban általános és baleseti sebészettel valamint urológiával foglalkozó intézetben számos új sebészeti szakterület indult rohamos fejlődésnek, és jutott hamarosan európai színvonalra. A Műtéttani Intézetnek a Sebészeti Klinika épületébe történt költözése után egyedülálló lehetőség nyílt a klinikai és kísérletes munka összehangolására. Munkatársai közül Kulka Frigyes professzor a mellkassebészet, Imre József professzor a nyelőcsősebészet, Kovács Gábor professzor a szívsebészet, Németh András professzor a művesekezelés és a vesetranszplantáció, Gál György professzor a művesekezelés, Baradnay Gyula professzor a vastagbélsebészet, Pepó János adjunktus az érsebészet területén végeztek úttörő munkát. Boros Mihály professzor az aneszteziológia és intenzív terápia területén szerzett ezen évek alatt múlhatatlan érdemeket, melynek következtében 1982-ben megalakult az önálló Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet. Az első hazai vesetranszplantációt 1962-ben végezték a sebészeti klinikán Németh András és Petri Gábor professzorok vezetésével, mellyel örökre beírták magukat a magyar sebészet történetébe. Rendszeres veseátültetést 1981 óta végeznek a klinikán.

A klinika élére 1982. január 2-án Karácsonyi Sándor professzort nevezték ki. Munkássága alatt a klinika tevékenysége a máj- és a hasnyálmirigy-sebészet bevezetésével bővült. 1985-ben a szívsebészeti osztály szervezetileg önállósodott Kovács Gábor professzor vezetése alatt. Karácsonyi professzor távozását követően a klinika vezetését 1993. március 1-jén Balogh Ádám professzor vette át. Vezetése alatt a klinika valamennyi speciális tevékenysége aktívan tovább működött, az onkológiai és az érsebészeti profil bővült, és a daganatos betegeket ellátására több szakmát felölelő, ún. multidiszciplinális munkacsoportok alakultak. A Sebészeti Klinika jelenlegi igazgatója Lázár György professzor, aki 2004. június 20-án kapott kinevezést a vezetői feladatok ellátására.